宁波材料所在荧光探针靶向炎症和肿瘤成像方面

来源:http://www.020tL.com 作者:新闻中心 人气:162 发布时间:2019-09-22
摘要:近期,中国科学院烟台海岸带研究所陈令新课题组以荧光化学探针用于肿瘤的精确诊断和特异性治疗为主题,在英国皇家化学会综述类期刊 ChemicalSociety Reviews 上发表了题为 Fluorescent c

近期,中国科学院烟台海岸带研究所陈令新课题组以荧光化学探针用于肿瘤的精确诊断和特异性治疗为主题,在英国皇家化学会综述类期刊Chemical Society Reviews上发表了题为Fluorescent chemical probes for accurate tumor diagnosis and targeting therapy 的综述,总结了该领域的最新研究进展。

光学探针成像具有高选择性、高分辨率、无创实时等优点,是一个重要且快速发展的研究领域,它鼓励化学家、生物学家和临床医生之间的持续合作,以进一步完善这些工具,用于疾病诊断、治疗以及介入手术等。中国科学院宁波材料技术与工程研究所研究员吴爱国团队一直致力于癌症等疾病的分子影像探针开发及应用,前期已经基于荧光上转换纳米颗粒在不同类型乳腺癌成像诊断和治疗方面取得一系列进展。近期,该团队又基于小分子荧光团设计探针在炎症和肿瘤的靶向成像方面取得系列进展。

近日,化工与环境生命学部焦扬老师在彭孝军院士、段春迎教授的指导下,在生物荧光传感领域取得突破性进展。设计合成了构象诱导的生物荧光传感器,首次实现了受体酪氨酸激酶在肿瘤组织和细胞膜上的高灵敏成像,为癌症的早期诊断和个性化治疗等提供重要依据。论文“Conformationally Induced Off–On Cell Membrane Chemosensor Targeting Receptor Protein-Tyrosine Kinases for in Vivo and in Vitro Fluorescence Imaging of Cancers”被化学类国际期刊Journal of the American Chemical Society收录,并被选为2018年第18期封面。

线粒体是一种广泛存在于动物和植物细胞中的亚细胞器,是细胞有氧呼吸和制造能量的主要场所。过氧化氢是一种重要的活性氧类物质,主要产生于细胞线粒体有氧呼吸电子传递链。H2O2参与了生物体内氧化还原和信号转导过程,但H2O2在细胞内过量积聚会引起生物体代谢紊乱,导致一系列疾病,如癌症、糖尿病、帕金森症等。具有选择性识别作用的荧光探针与成像技术在生物活性物质的实时-动态-可视化检测等方面发挥着重要作用,被广泛应用于生物、医疗、临床诊断等诸多领域。然而,能够精准定位于细胞线粒体,从而实现对H2O2特异性检测的荧光探针目前还十分匮乏。

该论文主要总结了近年来用于肿瘤精确诊断和靶向治疗的小分子荧光探针的设计、应用和发展。展示了传统医疗手段用于肿瘤诊断与治疗的现状及挑战,以及荧光探针用于此领域的独特性质;介绍了用于肿瘤精确诊断的小分子荧光显影剂;总结了基于小分子荧光治疗诊断试剂用于肿瘤精确诊断与靶向治疗的发展;同时还探讨了荧光诊疗试剂中靶向受体的选择、靶向配体的修饰、连接基团的应用、荧光团的选择和抗癌药物的优化的标准。

1)炎症反应是指生物体对内外损伤因子做出的保护性响应,在许多疾病中,炎症反应过程发挥着重要作用。炎症反应涉及免疫细胞、血管以及分子的介导,目前有大量的关于炎症相关分子的研究报道。对炎症相关分子的研究有助于揭示炎症反应的机理,监控炎症反应的发生程度,从而对炎症相关的疾病进行正确诊断和针对性的治疗。该团队设计出一种新的焦谷氨酸肽酶近红外荧光探针,其结构基于一般探针设计策略:一种近红外荧光染料作为荧光信号发生部分,一个可被PGP-1特异性识别水解的封端肽作为靶向部分,酰胺键作为二者的连接部分形成一个PGP-1特异性响应的近红外荧光探针。该探针可在小鼠关节炎、肝炎模型中对PGP-1多寡产生相应荧光信号响应性变化。重要的是利用该探针结合传统分子生物学手段,证明了焦谷氨酸肽酶可以作为一种新的炎性因子。因此,这种靶向PGP-1的探针可应用于炎症疾病的体内外可视化成像监测。相关结果发表于国际期刊Adv.Sci., 2018,5,1700664。

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在国家自然科学基金项目(编号:21275150,21505145,21572239)和甘肃省杰出青年基金项目(编号:1210RJDA013)的资助下,中国科学院兰州化学物理研究所研究员邵士俊带领的研究组多年来致力于合成受体的分子设计及其识别与化学传感研究。近期,该研究组以甲基苯硼酸频哪酯基官能化的喹啉基团为线粒体靶向定位和H2O2识别作用单元,以咔唑基团为信号报告单元,设计合成了一种具有线粒体靶向功能、优良生物相容性以及OFF-ON型荧光响应的H2O2荧光探针。

癌症是全球性的医学难题,是攻击性非常强的疾病。70年代,癌症死亡率是11.95%,现在已经达到21.92%,而且这个数字一直在提高,并且患癌人群逐渐年轻化。基因突变是癌症的内在原因,而当前环境污染的问题加剧了基因突变的可能性。由于缺乏灵敏的早期诊断、高特异性的靶向治疗以及实时有效的治疗检测,恶性肿瘤仍然是目前严重威胁人类健康和生命的重大疾病。因此,建立便利、灵敏和准确的肿瘤诊断及治疗方法是必要的。肿瘤诊断治疗学是近些年提出来的一种肿瘤诊治新策略,其核心是将肿瘤治疗与实时显影有效结合,引导医生及时调整治疗方案,提高肿瘤病人的生存率和生活质量,为肿瘤个体化治疗提供一种新途径。精准医疗旨在利用基本的临床研究来发展治疗诊断学用于选择性的靶向和杀死肿瘤细胞。

2)美国于2015年1月推出精准医学计划,在癌症治疗方面,精准医学计划旨在利用基础和临床研究的进展来开发选择性靶向和杀死癌细胞的疗法。

肿瘤等恶性疾病的早期诊断及治疗是提高患者生存率和改善愈后生活质量的关键。在诸多方法中,荧光传感技术能够在细胞和分子水平上对肿瘤等恶性疾病成因、发展的生物过程进行监测,成为相关疾病早期诊断的主流技术。受体酪氨酸激酶的信号转导网络与肿瘤诸多等恶性疾病的前期病变密切相关,其在肿瘤细胞和病变组织表达水平及突变状态的准确评价是早期诊断和个性化治疗的基础,成为近年来分子靶向治疗的研究热点,多种受体酪氨酸激酶的分子靶向药物已经应用于临床。

该探针能够高灵敏、高选择性地检测H2O2,且响应时间较短、检测限低。结合激光共聚焦成像技术,该探针被成功应用于人体宫颈癌细胞中H2O2的检测。该探针分子实现了对细胞线粒体的靶向定位,以及对肿瘤细胞线粒体中外源和内生H2O2的快速、高灵敏、特异性检测与成像分析。

荧光探针所追求的目标之一就是临床应用。在精准医疗的指导下,荧光成像模式具有先进的肿瘤可视化能力,确保精确诊断,促进手术切除,调查治疗功效及改善预后。成像技术对于肿瘤病灶区的检测和可视化是必不可少的。当前的临床成像模式包括单光子发射计算机断层扫描、磁共振波谱、计算机断层扫描和超声。由于大多数技术受限于组织深度,难以为术中诊断提供实时响应。而荧光成像技术能够克服常规成像模式的一些限制,具有高灵敏性和高特异性,不仅能够在分子水平上可视化生理和病理因素,还能够在活体水平上提供足够的空间分辨率。

①人成纤维细胞激活蛋白(Fibroblast activation protein,FAP)是一个分子量Mr=95KD的细胞表面抗原,主要选择性表达在上皮类型癌症的反应性基质成纤维细胞中。成人正常组织细胞一般不表达FAP。据报道,FAP可促进肿瘤生长和侵袭,由于其在肿瘤基质中近乎独有的表达,它可以作为一种肿瘤组织成像和治疗的潜在靶标。吴爱国团队基于成纤维细胞特异性识别并水解甘氨酸-脯氨酸二肽的性质,设计合成了一种靶向成纤维细胞激活蛋白的近红外荧光探针。该探针具有良好的特异性、灵敏性。其功能体现在能够体外检测表达FAP的癌细胞,体内进行肿瘤组织特异性荧光成像。该工作被选作封面发表于Journal of Materials Chemistry B, 2018,6,1449-1451。

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该工作发展了一种新型的细胞线粒体靶向荧光探针分子设计策略,有望在与活性氧检测相关的疾病预警、药物研发和生物成像等领域得到应用。相关工作发表在Analytical Chemistry, 2016, 88, 1455-1461上。

通过总结化学探针研究的最新进展,作者指出,这一领域近年来取得了迅猛的发展,在介入手术成像、肿瘤诊断和治疗等方面具有重要的应用价值。该相关工作发表在Chemical Society Reviews(2017,46, 2237. Fluorescent chemical probes for accurate tumor diagnosis and targeting therapy)。同时该课题组围绕着“环境与健康”,开展了一系列工作,解决当前环境污染对体内相关活性物种的影响。相关工作发表于Advanced Functional Materials, 2017, manuscript Number: adfm.201700769; Chemical Sciences, 2016, 7, 5098; Biomaterials, 2015, 63, 93; Analytical Chemistry, 2015, 87, 3631; Analytical Chemistry, 2016, 88, 4122; Analyst, 2015, 140, 3766。

②二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV, DPP IV)是一种多功能丝氨酸蛋白酶,在控制内分泌和免疫功能、细胞代谢、生长和粘附等方面具有关键作用。除了作为治疗2型糖尿病的著名治疗靶点之外,DPP IV还可作为一种新的分子标记物和潜在的癌症治疗靶标。此前,几乎所有DPP IV探针都是基于其水解功能设计的探针,但二肽基肽酶家族成员众多,利用水解方式设计探针势必存在同工酶的干扰。因此研究团队针对该问题提出一种新的非酶水解方式的DPP IV设计思路,采用DPP IV的抑制剂作为识别基团,提高探针的抗干扰性。结果表明,利用该思路合成的探针可极大地抗DPP IV其他家族成员的干扰。此外,该探针利用其识别部分与细胞表面的DPP IV蛋白亲和性,可有效靶向表达DPP IV的癌细胞成像。相关结果已被学术期刊Chemical Communications (DOI: 10.1039/C8CC05048A)接收。

焦扬老师将FDA认证的靶向药物中的有效基团与荧光基团相连合成了首例针对受体酪氨酸激酶的靶向开-关荧光传感器,通过构象诱导降低背景荧光,在非受体酪氨酸激酶作用区传感器二聚呈现较弱的荧光,与受体酪氨酸激酶作用后呈现强的荧光信号;利用靶向基团的精准定位,在细胞膜上高选择性的实现纳摩尔级别的受体酪氨酸激酶的细胞膜荧光成像,快速准确点亮肿瘤细胞,实现对病变组织受体酪氨酸激酶表达水平及突变状态的准确评价,为临床中实现分子靶向治疗优势人群的筛选、实时治疗疗效的监测及癌症患者预后的预测等提供重要依据。

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上述系列性工作,对于基于小分子荧光探针在炎症与肿瘤之间的相关机制研究和利用相关分子进行靶向成像与治疗,具有积极意义。

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荧光诊断治疗试剂通过受体介导的内吞作用在细胞内递送示意图

以上工作得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、宁波市基金等的支持,并已申请相关专利进行知识产权的保护布局。

线粒体靶向荧光探针设计与作用机理

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图1 PGP探针合成路径,细胞、小鼠炎症模型成像应用

探针对H2O2的快速OFF-ON荧光响应

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图2 FAP荧光探针结构、响应过程及体内外成像应用

HeLa细胞中外源和内生H2O2共聚焦显微荧光成像分析

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图3 DPP IV非酶水解探针结构、合成及癌细胞成像应用

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