上海药物所等在片剂内微小空间里原辅料分布研

来源:http://www.020tL.com 作者:科技资讯 人气:144 发布时间:2019-09-21
摘要:缓控释制剂的内部结构和药物、辅料的空间分布决定了药物的释放特点,一般的化学定量分析多是测定药物在剂型内的总量,而药物在微粒、制剂内的分布很难用色谱分析方法进行测定

缓控释制剂的内部结构和药物、辅料的空间分布决定了药物的释放特点,一般的化学定量分析多是测定药物在剂型内的总量,而药物在微粒、制剂内的分布很难用色谱分析方法进行测定。获得制剂内的物质分布信息对药物制剂的开发、设计和高质量仿制具有重要意义。当前,制剂内三维空间上原辅料的物质分布测定是尚待突破的领域。

受结晶过程中各种因素的影响,药物分子的空间排列方式不同,则形成不同的晶型;其在高压力压制成片的工艺过程中,不同晶型间的三维形貌、力学性质的差异,仍是尚待深入探索的未知领域;电镜等常规方法需要将片剂破碎,改变了片剂内的原有压力,无法进行片剂内晶体的原位、定量研究。

12月9日,由中国科学院上海交叉学科研究中心主办的第52期交叉学科论坛“药物递送系统结构与仿真(Structure and Simulation for Drug Delivery Systems)”研讨会在上海交叉学科研究中心召开。本次研讨会由上海药物所张继稳研究员、上海应物所肖体乔研究员、英国Bradford大学Peter York教授为共同主席,会议聚焦了药物递送系统与粉体的结构研究,着重研讨采用同步辐射光源成像技术进行制剂3D结构研究及仿真。

在上海浦东一个外形像“甜甜圈”的建筑里,光似乎停住了脚步。光的这头是末端,站着中国科学院上海应用物理研究所研究员王勇,往前45米的那头,是这个光束线站起始的光源点。

近日,中国科学院上海药物研究所张继稳课题组与沈阳药科大学孙立新研究组等合作,以具有多单元结构的微丸压制缓释片为研究对象,应用上海光源大科学装置对片剂样品进行同步辐射显微成像,快速、无损伤地检测片剂的精细结构,得到了微丸压制缓释片内部的基质层、缓冲层和微丸单元等多种结构的信息。同时,研究人员获取片剂的微区样品,用SR-μCT测定微区样品的结构和灰度差异,进行定位并结构分类。利用HPLC-MS/MS、HPLC-ELSD等分析技术,针对性地建立了药物和5种辅料的定量方法,测定片剂中不同结构处的微区样品物质组成。对结构复杂的微区样品进行各个结构类型的体积比计算,并与物质含量测定相关联,从而定量地得到片剂内部的物质分布。

中国科学院上海药物研究所张继稳课题组联合上海应用物理研究所肖体乔研究组、英国Bradford大学教授Peter York等研究人员共同合作,首次采用同步辐射X射线断层显微成像技术(Synchrotron radiation X-ray computed microtomography,SR-μCT),定量研究了压片过程中同一药物、不同晶型的晶体形变行为,原位测定了硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Bisulfate,CLP)两种晶型的晶体颗粒压片前后的三维结构变化,通过三维定量结构参数的计算和分析,发现在高压下,两个晶型CLP的晶体颗粒的球形度、扁率、椭率等形态学参数分布均发生显著变化。

与会专家分享了10个专题报告,展现了药物递释系统结构研究的意义、同步辐射X射线显微成像原理及其应用;交流了基于同步辐射CT技术的制剂结构表征等方面的最新研究成果;侧重不同类型给药系统的结构性质和科研实际问题,进行了深入地多学科探讨,将有力推进我国在本领域的研究和探索。

这个中间空心的建筑是中国这几年兴起的知名大科学装置之一——上海光源,它是中国第一台第三代同步辐射装置,产生宽波段的同步辐射光,每天供给全世界的前沿科学研究团队使用。

张继稳课题组与孙立新研究组持续开展了药物分析与制剂研究的跨学科合作,该研究由上海药物所博士殷宪振指导结构分析,沈阳药科大学研究生张柳、上海药物所博士后伍丽等协作完成。

同时,两种晶型间也呈现出显著的差异,其中CLP I晶体以弹性形变和塑性形变为主,而CLP II晶体则以颗粒破碎和塑性形变为主。另外,晶体形态变化的程度也反映了其所承受的压力,通过定量分析不同区域的晶体颗粒形变程度,证实了片剂内部压力场的分布不均匀,在片剂边缘处的压力最大,片剂中心位置的压力次之,片剂中心和边缘之间区域的压力最小。

由张继稳研究员、肖体乔研究员(上海应用物理所,上海光源)、Peter York教授(英国Bradford大学)领衔的合作研究团队,在我国率先采用上海光源开展亚微米-毫米尺度的药物制剂与粉体的3D定量结构研究,将大科学装置与药物制剂研发和评价的需求相结合,也已完成的系列研究展现了药剂学结构研究的新方法,在给药系统的评价和研发领域具有广泛的产业应用价值。

自上世纪40年代,人类在电子同步加速器上首次观测到同步辐射光,70多年来,同步辐射光源已经历了三代发展,上海光源的建成,标志着中国加入了“第三代同步辐射光源俱乐部”。

相关研究成果发表在Analytical Chemistry上。

该研究建立了基于SR-μCT技术的定量、可视化、跨维度的药物晶体结构分析方法,加深了片剂内部微结构的认知,高精度的定量结构参数揭示了压力作用下药物多晶型的形变规律,为结晶性药物的制剂工艺过程研究提供了新的视角,具有重要的理论意义和应用价值。该研究工作得到了国家自然科学基金委(No. 81430087, 81273453)的资助,研究成果于2016年2月在Scientific Reports 上发表。

本次交叉学科论坛集聚了来自沈阳药科大学、中国药科大学、吉林大学、中山大学、复旦大学、上海中医药大学、浙江中医药大学、安徽中医药大学、烟台大学等高校的药剂学学者和合肥立方、常州四药、常州千红、绿叶集团、石药集团、合肥医工医药研究所、山东医工院等企业制剂研发高管30余人, 达到了方法分享和合作交流的目的。

如果将上海光源比喻成一个周长达432米的“甜甜圈”,将其截成数十段,每隔一段距离伸出一条长长的线,就是一个光束线站,像这样的光束线站,上海光源一共有32条,其中16条自2009年起陆续建成投用,二期工程的16条光束线站正在建设中。

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40岁的王勇,是一期其中一条光束线站——软X射线谱学显微光束线站的负责人。

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一年有8760个小时,王勇说,上海光源每年开机运行7300多个小时,除去维护时间,一年对用户开放多达4500个小时。

同步辐射光源显微成像与色谱分析联用测定片剂内物质分布示意图

片剂内CLP I和II 晶体颗粒的原位检测

伴随着中国科学发展,这些年,使用上海光源的用户数量越来越多了。王勇回忆,2009年上海光源刚开始运行的时候,使用同步辐射光源的课题组还比较少,当时申请的通过率很高,大概在90%以上,也就是100个人来申请,大概90多个都能通过。后来,伴随申请人数越来越多,设备运行时间固定,因而通过率逐渐下降,目前大概在50%至60%。

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上海光源的用户除了数量越来越多,范围也越来越广。王勇介绍,目前上海光源的用户基本覆盖了除宁夏之外的中国大陆版图,还有很多国际实验团队。

片剂内部的压力分布 A:中间压力;B:低压力;C:高压力

自2006年起,这已是王勇来到上海光源的第13个年头,而他和这一束束光线的结缘,还得从三种角色说起。

第一种,用户。1999年至2004年,彼时,王勇尚在北京的中国科学院物理研究所攻读博士,他以用户身份去北京同步辐射装置做实验。

第二种,运行人员。2004年毕业后,王勇去了中国科学院高能物理研究所做了两年博士后,那时候他是以运行人员的角色,参与北京同步辐射装置的运行,除了做实验外,还进行了实验站的设备维护等。

第三种,建设者。2006年,王勇博士后出站,那时,上海光源正在建设期间(上海光源一期从2004年开始建设,2009年建成),他正好加入了团队,开始作为一个建设人员,来参与同步辐射。2006年至2009年,他参与了软X射线谱学显微光束线站的建设,在项目中担任光束线负责人,负责光束线的物理设计与整体调试。2010年至2014年,他参与了世界上能量分辨率最高的软X线站“梦之线”的建设,在项目中担任实验分总体负责人,负责光束线的物理设计、初步设计与整体调试。

总结这三种角色,王勇说,每个阶段对同步辐射领域的认识逐步加深,从只会皮毛到深入理解,“相当于刚开始只会开车,后面会修车,最后会造车。”

从开始接触同步辐射,一直到现在,王勇说自己没有做过特别多的选择,与同步辐射的结缘也比较自然而然,“大概是兴趣吧,我觉得挺有意思的,它能够探测未知,而且是细微之处的未知,肉眼看不到的物质微观结构,却能用同步辐射探测到,这个很有意思。”

以软X射线谱学显微光束线站为例,王勇介绍,这条线的特点是把X光进行单色化和聚焦,聚成30纳米的尺度,然后再对样品进行成像,“生物细胞的尺寸大概是几个微米,这条光束线的空间分辨率可以达到30纳米,因此可以用来看清细胞,还可以看清细胞内部的某种特定元素,比如铁元素的分布情况。”

接下来,王勇又有了新任务。上海光源二期从2016年启动,预计将于2022年建设完成。这次,王勇负责4条线站的建设,“技术在发展,性能指标要求会更高”。

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